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EC-10-191

Proyecto de investigación del tratamiento con antioxidantes

Este sitio de Internet nace gracias a la contribución del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno de España; facilitando una vía para la divulgación y comunicación del Proyecto de Investigación en Salud financiado a través de su convocatoria anual del año 2010 y con referencia EC-10-191

Este Proyecto de Investigación en Salud es una iniciativa en la que participan diferentes centros y profesionales en España, coordinados por la Doctora Yolanda de Diego Otero a través de su grupo de investigación INTRAM. El estudio se diseñó con una duración de dos años y con el objetivo principal de evaluar la eficacia de una combinación de antioxidantes por vía oral como tratamiento de algunos trastornos observados en pacientes afectados con el Síndrome X Frágil.

El título del proyecto es: Ensayo fase III, doble ciego, aleatorizado, de una vía cruzada, para investigar la efectividad de la combinación de Ácido Ascórbico (vitamina C) y Tocoferol (vitamina E) versus placebo para el tratamiento de los trastornos cognitivos y de comportamiento en pacientes afectados con el Síndrome X frágil.”

Descripción del Título del proyecto

Ensayo fase III estudio de investigación para el desarrollo de nuevos medicamentos con la participación voluntaria de pacientes y en condiciones controladas por profesionales médicos y científicos. La fase III indica que el diseño del estudio persigue evaluar principalmente la eficacia del tratamiento aplicado a pacientes reales y la evaluación de sus efectos sobre los síntomas de la enfermedad. Al ser un estudio de eficacia, para constatar los efectos del tratamiento en estudio, se deben comparar los resultados obtenidos al tratar a un determinado grupo de pacientes frente a otro grupo de características similares que se somete al mismo proceso de estudio e intervención pero sin recibir el tratamiento activo (en este caso, utilizando un placebo para hacer las comparaciones totalmente equivalentes).

 

Doble ciego: se refiere a un aspecto de la metodología del estudio, con la que se establecen ciertos mecanismos por los que los pacientes participantes en el estudio y los profesionales que los atienden a lo largo del mismo, desconocen el tratamiento que están tomando en todo momento. Esto aumenta la calidad de los resultados a la hora de establecer relaciones causa-efecto entre la administración de un determinado tratamiento y la respuesta que produce. La apertura del ciego se realiza al final del estudio para analizar los resultados, en casos de reacciones adversas, o por indicación del médico a cargo de la atención del paciente durante todo el estudio.

 

Aleatorizado: es otro aspecto metodológico de este tipo de investigaciones. Mediante la aleatorización, los pacientes se asignan a los diferentes grupos de estudio totalmente al azar, facilitando así la composición heterogénea de los grupos a estudiar y evitando sesgos que podrían influir en los resultados obtenidos. En este ensayo los participantes se asignan a dos grupos distintos. En uno reciben el tratamiento con dos tomas diarias de antioxidantes; y el en el otro reciben un placebo (pastillas con la misma apariencia, en botes iguales, y con la misma pauta de administración pero sin actividad farmacológica.

 

De una vía cruzada: Tras una primera fase de 20 semanas en los grupos asignados al azar al tratamiento con antioxidantes o placebo; todos los participantes entran en una fase de tratamiento abierto (otras 20 semanas), en la que todos reciben el tratamiento con la combinación de antioxidantes

Información del Estudio

La hipótesis de partida del estudio es que al igual que en el autismo y en otros trastornos del desarrollo del sistema nervioso central, también en el Síndrome X Frágil se produce una elevada producción de radicales libres en las células del tejido nervioso, provocando un estado de estrés oxidativo que puede ser determinante en la fisiopatología de estas enfermedades.

 

En estudios previos, el grupo de investigación INTRAM, ha demostrado en un modelo experimental del Síndrome X Frágil, que la administración de antioxidantes en ratones que muestran diferentes características típicas de la enfermedad, consigue revertir el desequilibrio oxidativo en las células, normalizando además otros parámetros conductuales como la hiperactividad, la ansiedad y déficit de aprendizaje en estos animales.

 

Por todo ello, se propone el tratamiento con compuestos antioxidantes como una nueva aproximación para el tratamiento de los trastornos del Síndrome X Frágil asociados al desequilibrio oxidativo de las células nerviosas.

 

El equipo desarrolló un proyecto previo en el que participaron treinta pacientes, que tras doce semanas de tratamiento con una combinación de antioxidantes mostraron una mejoría significativa en diferentes pruebas de conducta sin presentarse efectos adversos graves.

 

Con estas premisas, se diseñó este nuevo estudio piloto con cien participantes afectados por el Síndrome X Frágil, y con el objetivo principal de confirmar los resultados previos y demostrar la eficacia terapéutica de este tratamiento. El siguiente esquema representa el plan de trabajo del estudio.

 

FlujoEnsayoEC10-191Esta nueva propuesta de investigación, se centra en la aplicación práctica de los resultados obtenidos durante más de quince años de trabajo científico en el campo del Síndrome X Frágil de la Investigadora Principal del estudio, los últimos seis como Coordinadora del Grupo de Investigación INTRAM. Con los proyectos desarrollados hasta la fecha, el equipo de investigación ha venido contribuyendo de forma significativa al abordaje científico sobre los mecanismos íntimos que causan el Síndrome y la aparición de sus consecuencias, hasta encontrar una nueva aproximación para desarrollar un posible tratamiento que mejore el rendimiento y la calidad de vida de las personas que lo sufren.

 

Gran parte de los avances conseguidos, han sido posibles por la utilización de un modelo experimental desarrollado en ratones modificados genéticamente y que presentan la mutación genética que caracteriza el Síndrome X Frágil. La actividad científica del Grupo INTRAM incluye por supuesto la publicación de los resultados obtenidos en revistas especializadas y de ámbito internacional, contribuyendo así al debate científico-técnico en este campo.

Publicaciones
  • Pintado E, de Diego Y, Hmadcha A, Carrasco M, Sierra J, Lucas M. Instability of the CGG repeat at the FRAXA locus and variable phenotypic expression in a large fragile X pedigree. J Med Genet 32(11): 907-908; 1995.
  • Hmadcha A, de Diego Y, Pintado E. Assessment of FMR1 expression by reverse transcriptase-polymerase chain reaction of KH domains. J Lab Clin Med 131 (2): 170-173; 1998.
  • Willemsen R, Anar B, de Diego Otero Y, de Vries BB, Hilhosrt-HOfstee Y, Smits A, van Looveren E, Willems PJ, Galjaard H, Oostra BA. Non invasive test for fragile X syndrome, using hair root analysis. American Journal of Human Genetics 65(1): 98-103; 1999.
  • Bakker CE, de Diego Otero Y, Bontekoe C, Raghoe P, Lutejin T, Hoogeveen AT, Oostra BA, Willemsen R. Inmmunocytochemical and biochemical characterization of FMRP, FXR1P and FXR2P in the mouse. Exp Cell Res 10; 258(1): 603-604; 2000.
  • Ramos F, Mila M, Ortiles M, Rife M, Tazón B, de Diego Y, Willemsen R. Validity of the analysis of the FMRP expression in bloodsmears as a screening method for the Fragile X Syndrome. American Journal of Human Genetics 67(4 sup2); 2000.
  • De Diego Otero Y, Bakker C, Raghoe P, Hoogenveen A, Oostra B, Willemsen R. Immunocytochemical characterization of FMRP, FX1P and FX2P during embryonic development in the mouse. Gene Function and Disease 1:28-37; 2000.
  • De Diego Otero Y. Experimental therapeutic models for the Fragile X Syndrome. Revista de Neurología 33: 70-76; 2001.
  • De Diego Otero Y, Severijnen LA, Van Capelen G, Schier M, Oostra B, Willemsen R. Microtubule-mediated transport of FMR1-protein via granules in neurites of PC12 cells. Molecular and Cellular Biology 22(23), 2002
  • Madrigal I, Rodríguez-Revenga L, Badenas C, Sánchez A, Martínez F, Fernández I, et al. MLPA as first screening method for the detection of microduplications and microdeletions in patients with X-linked mental retardation. Genet Med. 9(2):117-122, 2007.
  • Madrigal I, Rodriguez-Revenga L, Armengol L, González E, Rodríguez B, Badenas C, Sánchez A, Martínez F, Guitart M, Fernández I et al. X-Chromosome tiling path array detection of copy number variants in patients with chromosomoe X-linked mental retardation. BMC Genomics 29; 8(1): 443; 2007
  • El Bekay R, Romero-Zerbo Y, Decara J, Sánchez-Salido L, del Arco-Herrera I, Rodríguez de Fonseca F, de Diego Otero Y. Enhanced markers of oxidative stress, altered antioxidants and NADPH-oxidase activation in brains from Fragile X mental retardation-1 protein deficient mice, a pathological model for Fragile X Syndrome. European Journal of Neuroscience 26(11): 3169-3180; 2007.
  • Tejada MI, Gracia-Alegría E, Bilbao A. Martínez-Bouzas C, Beristain E, Poch M, Ramos MA, López B, Fernández-Carvajal I et al. Analysis of the molecular parameters which could predict the risk of manifesting Premature Ovarian Failure in female pre-mutation carriers of Fragile X Syndrome. Menopause 15 (5): 945-949; 2008.
  • De Diego-Otero Y, Romero-Zerbo Y, el Bekay R, Decara J, Sánchez L, Rodríguez de Fonseca F, del Arco-Herrera I. Alpha-tocopherol protects against oxidative stress in the Fragile X knockout mouse; an experimental therapeutic approach of the FMR-1 deficiency. Neuropsychopharmacology 34 (4): 1011-1026; 2009.
  • Romero-Zerbo Y, Decara J, el Bekay R, Sánchez-Salido L, del Arco-Herrera I, Rodríguez de Fonseca F, de Diego-Otero Y. Protective effects of melatonin against oxidative stress in FMR-1 knockout mice: a therapeutic research model for the Fragile X Syndrome. Journal of Pineal Research 46(2): 224-234; 2009.
  • Pérez Costillas L, Calvo Medina R, Quintero C, Heredia Farfan R, Sánchez Salido L, Lima Cabello E, Higuero Tapiador A, del Arco Herrera I, Fernández Carvajal I, de Diego Otero Y. New therapeutic approach to Fragile X Syndrome based on a randomized placebo-controlled, double blinded phase II trial to test the effectiveness of ascorbic acid and alpha tocopherol. Basic and CLinical Pharmacology and Toxicology 109 (s3): 41-71; 2011.